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紫杉类化疗药物个体化用药的分子诊断

作者:精准医学网 阅读:2870次 时间:2017-03-06 16:09:30

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紫杉类药物,包括紫杉醇和多西紫杉醇,可抑制微管的裂解,导致微管排列异常,使纺锤体失去正常功能,从而妨碍与有丝分裂和其他重要细胞功能的微管重组,故对多种肿瘤有效。然而,个体间药物有效率和毒副反应的显著差异仍然影响着该药物在肿瘤治疗中的应用。相关药物预测分子生物标志的研究就显得日益重要。

1.BRCA1基因表达检测

BRCA1基因参与了包括核苷酸切除修复系统NER在内的多种DNA修复途径,此过程的完成主要通过BRCA1和细胞内负责DNA损伤修复的蛋白相互作用实现的,而BRCA1在DNA修复损伤中具有核心作用。BRCA1可以诱导增强抗微管药物的作用,包括紫杉醇和长春瑞滨。BRCA1高表达者对抗微管制剂敏感,因此BRCA1基因的测定对选择合适的辅助化疗方案是有益的。

抗微管类化疗药作用于细胞微管,通过影响纺锤体的形成从而抑制细胞的有丝分裂,BRCA1基因高表达对中心体复制的负性调节作用将与抗微管药物协同作用,共同影响肿瘤细胞的分裂。临床研究显示,抗微管药物疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA的表达水平密切相关。

BRCA1基因与铂类药物和紫杉类药物的个体化用药均有联系。BRCA1低表达者对于以顺铂为基础化疗的敏感性高,对紫杉类药物的敏感性则低;而BRCA1高表达者则对抗微管制剂(如紫衫类)敏感,对铂类敏感性差。

但是,关于BRCA1是如何调节细胞对紫杉类药物的反应其具体机制尚未完全明了,目前研究认为其可能机制包括介导不同的凋亡反应、参与纺锤体装配点的调控及中心体介导的微管稳定性有关。

2.MDR1基因突变检测

MDR1众多位点中26号外显子上的C3435T位点和21号外显子上的G2677T/A位点是目前研究较为透彻的位点,MDR1遗传多态性与P-pg表达和功能的差异对临床治疗药物的处置和转运的影响结果更加明确,将为临床合理用药提供理论和实践依据。

MDR1基因的多态性影响P-pg的表达。目前,很多临床常用化疗药物都已被证实是P-pg的底物,因此P-pg是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白,对肿瘤的个体化治疗意义重大。国内临床研究发现,紫杉类药物化疗效果与MDR1基因的C3435T有明显相关性,但目前研究结果尚无统计学意义。MRD1基因单体型患者2477G-3435C化疗效果明显好于其他型的患者,G2677A/T位点至少携带一个T等位基因的基因型患者化疗有效率明显低于其他两种等位基因患者。

MDR1基因的高表达和多态性使肿瘤细胞对紫杉类化疗药产生耐药性。3435位点TT基因型患者化疗效果较好,可以选用紫杉类药物,而CT基因型和CC基因型的患者效果差,建议改用其他化疗药。2677位点GG基因型患者对紫杉类药物敏感性高,可以使用,GT和TT基因型患者则建议改用其他药物。MDR1 mRNA高表达者不建议使用紫杉类药物。目前我国患者的实际情况仍需后续大量研究。

3.TUBB3基因检测

TUBB3编码III型微管蛋白(β-tubulin-III), β-tubulin-III作为细胞骨架和纺锤体主要成分的微管蛋白,在细胞有丝分裂、细胞器组成与运输及信号传导方面发挥着重要作用。研究发现TUBB3基因的突变是患者对紫杉类药物敏感性降低和生存率低的原因之一。TUBB3过表达会使得紫杉类化疗药物的敏感性下降,导致其化疗疗效降低,但具体机制目前还不清楚,可能是由于β-tubulin-III过表达降低了紫杉类化疗药物抑制微管蛋白解聚的效应而诱导紫杉类化疗药物耐药。

TUBB3基因mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。TUBB3基因表达水平低的肿瘤患者接受紫杉类药物的效果较好,中位生存期较长,反之,TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗药疗效较差。

在肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、原发灶不明恶性肿瘤及卵巢癌等多种肿瘤中,具有低水平β-tubulin-III表达的患者对紫杉类药物治疗敏感,建议选用紫杉类药物或以紫杉类为基础的化疗方案。β-tubulin-III高表达者则建议改用其他化疗方案或药物。但卵巢透明细胞癌肿,肿瘤组织中高水平β-tubulin-III表达的患者反而更易从以紫杉类药物为基础的化疗中获益。

研究发现肿瘤病理类型对紫杉类药物影响明显,检测肿瘤的基因表达水平的同时应注意参考其病理性质。β-tubulin-III与紫杉类药物敏感性的关系可能与不同的肿瘤分期有关,在早期或晚期肿瘤中β-tubulin-III可能具有不同的疗效预测意义。

4.STMN1基因检测

癌蛋白18(stathmin 1,STMN1)与目前临床应用的化疗药物如长春新碱和紫杉类药物的作用点为同一通路上的微管系统的不同位点,STMN1表达高低与多种化疗药物耐药性相关。微管的聚合状态能够影响其余化疗药物的结合。增加微管的聚合状态能够增加紫杉类药物与微管的结合,STMN1过表达能够降低微管的聚合作用,因而显著的减少紫杉类药物与微管的结合,即STMN1过表达能够降低癌细胞对紫杉类药物的敏感性。

肿瘤细胞STMN1表达水平与紫杉烷类或长春瑞滨的疗效负相关。在接受长春瑞滨和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中,STMN1表达水平低的患者有较好的药物应答率,其疾病进展所需时间明显长于STMN1表达水平高的患者。因此,检测患者STMN1表达水平对选择抗微管类药物治疗十分重要,STMN1表达水平低的患者使用抗微管类药物进行治疗的效果更好。

紫杉类抗肿瘤药物在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤的治疗中均显示比较好的疗效,尤其是在既往曾化疗过的复发患者治疗中也取得较好效果。由于有些病人对紫杉类药物先天或继发性耐药,相关药物的分子生物标志研究对于实现个体化的治疗,使病人临床获益最大化的同时减少不必要的毒副作用方面有重要意义。


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