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详解:可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中的应用

作者:精准医学网 阅读:1414次 时间:2017-03-10 15:01:51

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临床上通常两种策略来抑制EGFR信号转导,进而抑制肿瘤细胞的生长,一种采用抗体来选择性作用EGFR细胞膜外配体结合区,通过和内源性配体竞争性结合受体膜外区,阻断信号转导,另一种是采用小分子EGFR细胞内酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)来选择性抑制细胞内酪氨酸激酶的活化,阻止下游的信号转导。这种阻断作用可分为可逆的和不可逆的。本文重点详解可逆性EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中的应用。

1.一线治疗

一些II期临床研究评价了EGFR-TKIs在晚期NSCLC一线治疗中的作用,厄洛替尼的一线治疗取得了令人鼓舞的疗效。关于厄洛替尼一线治疗NSCLC的临床III期研究证明,对于晚期不吸烟肺腺癌患者,厄洛替尼一线治疗的疗效明显优于常规化疗,但在不加选择的人群中EGFR-TKIs的作用目前还有待随机对照III期临床研究的支持。同样,IPSS临床研究表明,对经选择的晚期不吸烟肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。但厄洛替尼、吉非替尼疗效主要见于EGFR突变肺腺癌患者,从而提出了应将NSCLC分为EGFR突变型与野生型两大类,突变型患者一线可首选EGFR-TKIs,而野生型患者应选择化疗。

尽管EGFR突变晚期NSCLC接受关于EGFR-TKIs一线治疗取得了较好的疗效,但针对不同EGFR突变和性别,疗效也存在差异。总之,目前有足够证据表明,对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,推荐一线使用EGFR-TKIs,许多国家和地区已经批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物,我国已经批准了吉非替尼、埃克替尼,美国和我国台湾批准了阿法替尼为一线治疗药物。对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期,然后采用厄洛替尼维持治疗。

2.二线、三线治疗

吉非替尼是第一个获准上市用于晚期NSCLC二、三线治疗的分子靶向药物。在临床III期实验尚未完成时,FDA就快速批准了吉非替尼作为铂类制剂为基础的化疗(一线化疗)和多西紫杉醇化疗(二线化疗)失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗药物。

大样本的有关吉非替尼对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究INTEREST的研究结果显示,吉非替尼对晚期NSCLC患者的二线治疗的疗效与多西他赛相似,但耐受性更好,证明了吉非替尼的药物安全性和耐受性都显著优于多西他赛,生活质量改善率也明显高于多西他赛。总之,吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC有效,疗效与二线化疗相当,但不良反应更轻,耐受性更好,伴有生活质量的明显改善。

目前晚期NSCLC标准二线治疗的药物主要有多西紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼和厄洛替尼。在靶向治疗和传统化疗的对比方面,吉非替尼和多西紫杉醇疗效相似,但药物耐受性和安全性、患者生存改善率明显优于多西紫杉醇。另外,厄洛替尼疗效显著优于安慰剂,在中国人群中,单药治疗也取得了较好的疗效与安全性。总之,EGFR-TKIs可用于NSCLC患者的二线或三线治疗,对于EGFR基因敏感突变的患者优先推荐EGFR-TKIs治疗。

3.联合放疗

局部晚期NSCLC患者主要采用放疗联合化疗的治疗策略。目前放化疗疗效还不能令人满意,虽然同步放化疗优于序贯放化疗,但同时也增加了治疗的毒性反应。EGFR表达的肿瘤细胞对放射的敏感性差,杀灭表达EGFR的肿瘤需要更高放射量,而且放射损伤可引起EGFR信号通路的激活,从而增加损伤的修复和细胞的存活。EGFR-TKIs是特异性的EGFR抑制剂,两者联合理论上可能使一个好的策略。动物实验研究也提示吉非替尼联合胸部放疗在小鼠模型中是安全的,不会增加放射性损伤和间质性肺炎的风险。但是该作用在人体中尚未得到完全确认,有待进一步研究。

颅内进展是晚期NSCLC TKIs治疗失败的重要原因之一,文献报道TKIs治疗后颅内失败发生率为22%-33%,基础研究表明TKIs对放射治疗有曾敏作用,目前认为对于TKIs治疗后颅内失败的患者,在颅外疾病控制稳定的情况下可以继续使用TKIs,同时对颅内病灶给予全脑放疗和(或)立体定向放射手术治疗,这不仅能充分消灭非交叉抵抗的肿瘤克隆,还能有最大化的TKIs治疗获益。

4.联合化疗

迄今为止,EGFR-TKIs与一线含铂化疗同步联用的研究均为显示生存获益,而序贯或交替化疗则显示出一定的希望。由于受检测条件限制,我国仍有80%的初诊NSCLC患者EGFR突变状态未知。对于EGFR突变状态未知的患者,FASTACT-II模式、EGFR-TKIs与化疗交替治疗能延长患者的无进展生存期和改善患者整体生存,不增加患者的毒副反应,并且能够改善患者的生活质量。由于肿瘤存在的异质性,交替治疗或许能给患者带来更好的疗效,这一点值得探索。

研究显示,EGFR-TKIs维持治疗后发生疾病进展的患者仍有71%接受了后续治疗,与以往晚期NSCLC研究中约50%患者因体力状态恶化无法接受后续治疗的状况相比,显示出增加后续治疗机会的优越性。因此,EGFR-TKIs维持治疗为一、二线治疗之间架起了一座桥梁,使患者能够在有限的治疗期内接受更积极的治疗,更大限度地延缓疾病进展,从而优化了晚期NSCLC的治疗框架。

 


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