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解析:EGFR-TKI获得性耐药机制及其解决策略

作者:精准医学网 阅读:1037次 时间:2017-03-17 16:29:37

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EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

研究提示T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TKIs(HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)以共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合,在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。近期发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。有研究者认为,在对第一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中,不可逆EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的离题障碍,而且也不受配体结合后的受体内射作用增加的影响。内射作用后,可逆性的EGFR-TKIs会从EGFR复合物中分离,但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。

最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

有假说提出用单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是EGFR胞外结构域发生改变后使TKIs无法与之结合,而单克隆抗体可以将其结构域打开,TKIs可重新结合上去。也有人提出EGFR“休假”假说,认为化疗和TKIs可序贯使用,化疗后疾病进展可改用TKIs,当TKIs失败后在重新用原来的化疗方案,有部分患者可能有效。目前,也有相关临床试验正在进行。

获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。科学家正对此进行探索,已取得的成果正在帮助我们克服获得性耐药的发生,未来将会有更好的临床实践来解答获得性耐药的问题。未来的靶向治疗,可能会更加复杂,同时也会更加应用广泛。


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