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干货满满:肺癌抗血管生成抑制剂详解

作者:精准医学网 阅读:1027次 时间:2017-03-14 14:48:30

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VEGF是肺癌患者血管生成过程中最重要的促血管生长因子。VEGF在小细胞肺癌和NSCLC中均有表达,VEGF过度表达与肺癌预后不良有关。目前研究已证明VEGF能增加血管渗透性,进而促进肿瘤转移。此外,VEGF还可以通过诱导Bcl-2表达而抑制血管内皮细胞凋亡。

1.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体,它可以高亲和力地结合VEGF所有亚型,直接阻断VEGF信号传导。II期研究结果显示了其对NSCLC有较好的疗效。主要不良反应是头痛、乏力、低热和皮疹,推荐剂量是5-15mg/kg,高剂量优于低剂量。

研究结果表明,接受贝伐珠单抗联合化疗的患者较单独接受化疗者,疾病进展风险降低60%,死亡风险降低32%。贝伐珠单抗联合化疗治疗中国NSCLC患者耐受性良好,与既往研究报道的安全性一致,并未观察到新的安全问题,并且无论EGFR突变状态如何,患者均可从贝伐珠单抗的治疗中获得显著改善以及降低死亡风险。2015年8月1日贝伐珠单抗肺癌适应证在中国正式上市,用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

贝伐珠单抗已展示了其在晚期非鳞状细胞肺癌中的疗效,在新辅助化疗中也有探究。2015年ASCO报道了一项新辅助贝伐珠单抗加培美曲塞和卡铂用于不可切除的III期肺腺癌患者的II期研究结果,结果表明贝伐珠单抗+新辅助化疗可有效提高不可切除III肺腺癌的切除率且安全性良好。同时,对于有EGFR敏感突变的患者,贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能是一种有潜力的治疗策略,尚需要大样本随机的III期临床研究加以证实。

2.血管内皮抑素

体外实验发现血管内皮抑素对毛细血管内皮细胞有特异的抑制增殖作用,而对非血管内皮细胞系的细胞、平滑肌细胞等无抑制作用。体内实验证明血管内皮抑素对动物移植瘤有明显的抑制作用。血管内皮抑素通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤细胞的营养供给,从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。动物实验证明血管内皮抑素可以使肿瘤血管趋向“正常化”,改善肿瘤的血供和缺氧,从而使血液中的化疗药物与肿瘤细胞充分接触,达到较好的治疗效果。

但另一方面,血管抑制可能导致乏氧,促使一部分肿瘤细胞优势增殖,因此血管内皮抑素需与传统化疗药物联合使用。而且,以传统的化疗疗效的评价方法来评价血管内皮抑素并不合适,其并不以缩小肿瘤大小为目标,TTP、中位生存期才是它较为重要的评价指标。

3.阿帕替尼

阿帕替尼是一类口服的高效VEGFR-2抑制剂,该药主要通过抑制VEGFR-2发挥抗血管生成作用以治疗恶性肿瘤。阿帕替尼在很低浓度时即能有效抑制VEGFR-2,较高浓度还可以抑制PDGFR、c-KIT及c-SRC等激酶。阿帕替尼对VEGFR-2的抑制作用是PTK787的13.7倍,同时还能抑制VEGFR-2介导的下游信息转导。阿帕替尼还能抑制KDR-NIH3T3高表达细胞株生长,抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖、迁移及管腔形成,抑制动脉环上的微血管萌发。

VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险,凝血功能异常患者应慎用本品。已知有QT间期延长病史者、服用抗心律失常药物者或有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱者慎用,用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少8周内应采用必要的避孕措施,治疗期间停止哺乳。不推荐18岁以下患者服用本品。阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型、非鳞非小细胞肺癌的III期临床试验正在进行之中。

4.雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种新型人源化的IgG1单克隆抗体,可通过靶向作用于血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)发挥其生物学效应。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。I期和II期临床试验已经提供了雷莫芦单抗治疗多种肿瘤的有效性和安全性数据。尽管雷莫芦单抗二线治疗NSCLC使总生存期仅仅提高了1.4个月,但最终雷莫芦单抗仍获得了FDA批准治疗NSCLC新适应证,成为第一个在鳞癌NSCLC患者中使用的抗血管生成药物。2014年一项针对一线使用铂类药物化疗后出现进展的IV 期非小细胞肺癌患者开展的、多西他赛联合雷莫芦单抗对比多西他赛联合安慰剂的 III 期随机双盲对照试验研究,奠定了雷莫芦单抗二线治疗非小细胞肺癌的重要地位。

近十年来,第三代含铂化疗方案已经成为晚期NSCLC一线标准治疗方案,但现在化疗的疗效遭遇了瓶颈。为进一步提高治疗效果,分子靶向治疗与化疗联合应用是目前研究的热点,已有很多抗血管生成的小分子抑制剂、抗体、核酶、反义核苷酸等已进入临床试验,具有很好的前景,相信能为NSCLC的治疗带来更多的好消息。

 

 

 


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