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细说在NSCLC上表现差强人意的多靶点抗血管生成类药物

作者:精准医学网 阅读:331次 时间:2017-03-15 15:10:14

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在肺癌的抗血管治疗策略中,抗血管药物常与细胞毒药物联合。小分子抗血管抑制剂使肿瘤血管“正常化”,使得肿瘤血管及其微环境由原来的结构和功能的紊乱状态向正常状态转变,因而增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。接下来持续给抗血管药会破坏血管新生,同时经血管输送的化疗药也会损伤血管内皮细胞,使肿瘤“饿死”并减少肿瘤转移。但是,多靶点抗血管生成类药物在NSCLC上的表现却不尽如人意。

1.索拉菲尼

索拉菲尼是第一个用于肿瘤治疗的多靶点激酶抑制剂,能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,同时可以抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性。索拉菲尼具有双重抗肿瘤作用,既可以阻断有由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号转导通路,直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可以通过作用于VEGF、PDGF-β等受体,抑制新生血管的形成和阻断肿瘤细胞的营养供应和代谢而达到遏制肿瘤生长的目的。TARGET和SHARP两项III期临床试验证实,索拉菲尼能够在一定程度上延长晚期肾癌及肝癌患者的总生存期,并显著提高无进展生存时间和延长疾病进展时间。

由于非小细胞肺癌患者存在VEGF通路活化,KRAS基因突变引起的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的上调,临床研究表明,索拉菲尼可以抑制非小细胞肺癌细胞的增殖,由此开启了一系列的临床研究。II期临床试验结果表明索拉菲尼单药有一定的抗肿瘤活性,因此人们对大规模的III期临床试验充满希望,可惜结果不尽如人意,III期临床研究的失败预示着索拉菲尼可能不适合单药治疗。最新的临床研究结果表明,索拉菲尼单药对NSCLC有一定的活性,但未在随机III期临床试验中得到证实。同时,索拉菲尼联合化疗未能提高疗效,联合EGFR-TKIs药物疗效也不肯定,这都需要进一步在EGFR突变的患者中探寻。

2.舒尼替尼

舒尼替尼是一种新型吲哚酮类口服、选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂,除抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β的活性外,同时也抑制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性,包括c-KIT、FLT-3和RET受体,具有抗血管生成和抗肿瘤活性的双重作用。美国FDA已经批准其用于晚期肾细胞癌,胃肠间质瘤和晚期胰腺神经内分泌瘤。临床前期研究表明,舒尼替尼能够有效抑制人NSCLC异种移植瘤模型的生长。多项临床研究评估了舒尼替尼在晚期NSCLC治疗中的作用,初步显示其在多线治疗后的晚期NSCLC中仍能取得一定的疗效,能改善患者生存,且毒性耐受。

舒尼替尼用于维持治疗的II期随机临床试验结果显示,舒尼替尼维持使用可以改善未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期。在晚期NSCLC患者中,舒尼替尼联合厄洛替尼能明显改善晚期NSCLC患者的总生存期,但是无法确定EGFR-TKIs优势人群是否同样能够从联合治疗中获益。舒尼替尼最常见的3/4级毒性是疲劳,与厄洛替尼联合后,腹泻、气急、血小板减少和中性粒细胞减少加重。VEGF和EGFR双通路抑制未取得理想疗效,一方面与毒性加重有关,另一方面,靶向药物没有靶点优势,导致效果较差。

3.阿西替尼

阿西替尼是新一代强效的多靶点药物,其主要的作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT,是目前对VEGFR信号通路抑制率最强的酪氨酸激酶抑制剂,在多种实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。FDA已批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗。在一项阿西替尼单药治疗晚期NSCLC的II期临床研究中,显示了其在NSCLC患者中良好的抗肿瘤活性和安全性。

但是随后的两项II期随机临床试验表明,阿西替尼并未明显提高现有治疗方案的有效性,并且3/4级副作用明显增加,表明其在晚期NSCLC治疗中的应用依旧前途未卜。

4.尼达尼布

尼达尼布为三重酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括VEGF、PDGF和FGF,也可抑制MAPK和AKT的激活。体外研究表明,尼达尼布能持续抑制VEGFR-2达30小时以上。I-II期临床研究显示,尼达尼布对第一、二线治疗失败的复发转移性NSCLC及局部晚期NSCLC有效,部分患者表现为肿瘤缩小,病情稳定。研究者认为,尼达尼布单药对二/三线治疗NSCLC有较好的耐受性,但无进展生存时间、客观缓解率欠佳,尚需进一步研究探索。

在其他药物联合化疗纷纷失败时,尼达尼布联合化疗药物二线治疗的III期研究中出现了阳性结果,这无疑具有里程碑式意义。研究显示了二线治疗药物联合尼达尼布相比单用化疗在总生存期上有益处,特别是一线治疗9个月内进展的患者,该方案更是转化成了生存优势。

尽管多靶点抗血管生成的小分子药物层出不穷,对NSCLC有一定的抗瘤活性,但总的结果还是令人失望,仅尼达尼布获得III期临床试验阳性结果。无法找到适合人群是多靶点抗血管生成药物的发展瓶颈,如何破除在临床实践中“无靶点”的尴尬局面,使这类药物在NSCLC的治疗中走出困境,是摆在广大临床医生和科研工作者面前的一道难题。


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