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针对checkpoint的免疫治疗——前景广阔

作者:精准医学网 阅读:1544次 时间:2017-03-16 16:13:13

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由于肿瘤免疫原性弱以及抗原呈递中存在多个环节缺陷,使得肿瘤逃避机体免疫系统的监视与杀伤,NSCLC更曾一度被认为是无免疫活性的肿瘤。近年来,随着免疫检查点(checkpoint)的发现,针对免疫检查点的单克隆抗体相继问世,肿瘤的免疫治疗取得突破性进展。目前,靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得确切疗效,免疫疗法在肿瘤的综合治疗中占有重要地位。

1.CTLA-4单克隆抗体

细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。T细胞被激活成为效应细胞的早期,T细胞表面诱导表达的CTLA-4可绑定于抗原提呈细胞(APC)上的共刺激分子,传递负信号,阻止T细胞被进一步活化,进而通过凋亡途径清除这些T细胞。发展抗CTLA-4单克隆抗体用于肿瘤的免疫治疗,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点。目前针对该途径的抗体有两种:Ipilimumab和Tremelimumab。

Ipilimumab作为CTLA-4的人单克隆抗体,通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应,达到清除癌细胞的目的。2011年Ipilimumab被FDA作为首个治疗恶性黑色素瘤的免疫药物批准上市。

近些年,Ipilimumab治疗NSCLC的II/III期临床试验迅速开展。在NSCLC的临床试验中,Ipilimumab与化疗药物配对使用,特别是紫杉醇/卡铂。目前化疗-免疫方法已用于NSCLC试验,紫杉醇/卡铂方案广泛用于NSCLC一线治疗,毒副反应可很好地耐受。此外,细胞与动物实验均支持Ipilimumab联合化疗治疗肺癌。进一步研究显示,尽管无明显统计学差异,序贯应用Ipilimumab更利于达到临床效果,其中肺鳞癌患者优于非鳞癌患者,支持进一步开展后续研究。Ipilimumab除了在鳞癌治疗的疗效令人鼓舞外,在广泛期小细胞肺癌领域也有不错的疗效,在Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床试验结果显示序贯免疫治疗有改善总生存期的趋势,有待进一步III期临床试验验证。

另一方面,两项Tremelimumab与铂类药物联合化疗在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性的III期临床试验均正在进行中,如果这两项试验能够达到研究的主要重点,必将给EGFR和ALK野生型的NSCLC患者带来新的治疗模式,期待这些研究能给我们带来好消息。

2.PD-1/PD-L1单克隆抗体

2.1抗PD-1抗体

PD-1表面受体蛋白由PDCD1基因编码,具有与CTLA-4相似的结构,但二者生物学功能及特异性不同,PD-1会抑制活化的T细胞的免疫应答。PD-1的配体PD-L1与PD-L2主要表达与肿瘤微环境中,长时间地暴露于抗原并介导T细胞的抑制作用。

Nivolumab是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的PD-1抗体。I期临床提示抗PD-1抗体安全性良好,复治晚期NSCLC患者总生存期获益明显。基于II/III期临床试验不管PD-L1是否表达,均能观察到总生存期受益的结果,2015年FDA批准了Nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌,Nivolumab已经成为肺鳞癌治疗的新选择。

随着免疫靶向药物研究的不断进展,人们尝试将不同的免疫检测点抑制剂联合应用以期获得更好的疗效。在临床研究中,多个免疫检测点用PD-1和CTLA-4抗体组合运行可增加T细胞反应性,Nivolumab和Ipilimumab联用的方法已经获得晚期黑色素瘤患者I期研究结果支持。研究表明,无论Nivolumab单药还是联合Ipilimumab应用均在复制小细胞肺癌中有治疗活性,可有持续缓解的效果,毒性谱与既往在其他癌肿研究中观察的结果相似,值得今后继续开展更为深入的研究,期待随后的研究能提供更多的数据以供参考。

Pembrolizumab是一种强效、高选择性抗PD-1人源单克隆抗体,直接阻滞PD-1与其配体的相互作用,消除T细胞活化的抑制,产生抗癌的效果。对经治疗的NSCLC患者,Pembrolizumab具有长效抗肿瘤活性。临床试验结果表明Pembrolizumab具有较强的抗肿瘤效果,且耐受性良好。FDA已授予Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的突破性药物资格,并加速批准Pembrolizumab治疗含铂化疗、EGFR、ALK阳性患者经靶向治疗后疾病进展的晚期NSCLC。目前Pembrolizumab用于广泛期SCLC治疗的II期及Pembrolizumab+同步化疗的I期研究均正在研究中,结果令人期待。

2.2抗PD-L1抗体

PD-L1是一种免疫抑制剂,在人肿瘤组织中广泛表达,但在正常组织中不表达。PD-L1是PD-1两种受体中的一种,体外研究表明,活化T细胞的PD-1与PD-L1之间的相互作用导致细胞程序性死亡。临床研究表明,PD-L1表达与不良预后(或)疾病进展相关。但是抗PD-L1抗体的应用多处于研究中,我们期待能有阳性的结果,能够证明抗PD-L1抗体有优于单纯化疗的疗效和安全性,也希望能有化疗、免疫联合治疗的好消息传来。

近年来,免疫治疗在肺癌发展迅速,已有许多临床试验正在进行中。免疫药物联合其他靶向药物及抗血管生成药物治疗肿瘤的研究正在开展,预测免疫治疗疗效的分子标志物也在探索中,虽然仍有许多问题有待进一步解决,但我们相信免疫治疗在肿瘤领域的良好前景。


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