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肺癌驱动基因以及免疫治疗与化疗的结合

作者:精准医学网 阅读:608次 时间:2017-03-17 15:24:12

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进入21世纪后,随着肺癌驱动基因研究的逐步深入,肺癌靶向治疗已取得较大进展。对于靶向治疗后出现疾病进展的患者,化疗是一个很重要的选择。至今仍有约40%的肺癌患者不存在任何一种我们已知的驱动基因,这些患者仍需要化疗作为标准的一线治疗。因此,当务之急是要了解如何更好地个体化使用化疗与靶向、免疫治疗药物。

1.肺癌驱动基因、靶向治疗与化疗的结合

肺癌驱动基因的研究在过去十余年里取得了令人惊喜的成功,一批针对驱动基因的靶向药物成功应用于临床,延长了肺癌患者的生存时间。有驱动基因的肺癌患者接受化疗药物或靶向药物的随机试验中,一个重要的观察指标是驱动基因能否增加化疗的疗效。在卡铂联合紫杉醇与吉非替尼比较的IPSS试验中,有EGFR突变的肺癌患者接受化疗的疗效是EGFR野生型患者的两倍。ALK阳性肺癌患者接受化疗后部分缓解率是早期不加选择接受化疗的患者的3倍左右。有驱动基因的患者接受化疗疗效较好的原因目前仍然不是很清楚,这些结果可为今后如何增加化疗的敏感性提供线索。

近年来肺癌治疗领域取得了较大的进展,多学科综合治疗和靶向治疗为代表的新治疗方法,为肺癌的治疗开启了一扇希望之窗。研究提示化疗与靶向治疗用于肺癌的成败主要取决于两方面的因素,个体遗传易感性和后天环境影响。近年来肺癌研究的热点正是应用分子生物学技术检测肺癌基因或蛋白质的异常变化。

既往十年有不少关于化疗联合靶向治疗的研究,目的是两者联合以求提高效果。但是初始的结果却令人失望。将吉非替尼联合吉西他滨+顺铂与紫杉醇+卡铂治疗初始NSCLC患者,均未见与单用化疗相比有统计学差异,反而在厄洛替尼与化疗联合使用的临床试验中出现毒副作用增加的问题。但已有基础研究证实,厄洛替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的M期阻滞和诱导凋亡的作用,提示靶向与化疗序贯得当可能有协同作用。厄洛替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺癌可能是一种有希望的治疗模式。未来需要进一步关注化疗和靶向治疗如何进一步结合到一起。

2.化疗与免疫治疗联合使用

尽管肺癌通常被认为不是一种免疫原性恶性肿瘤,但越来越多的证据表明提高肿瘤免疫应答在改善患者预后中举足轻重。通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可作为肺癌的的一种治疗方法。目前常用的免疫治疗方法,疫苗治疗旨在提高抗原刺激的免疫应答,非抗原免疫调控方法旨在降低肿瘤耐受性并提高激活的抗肿瘤免疫应答。为使肺癌患者免疫治疗的疗效最大化,确定哪些患者可从各种治疗中获益是至关重要的。鉴定生物标志物与进一步阐明这些治疗方法的作用机制有助于认识并帮助患者进行选择。

以往研究人员普遍不愿意将细胞毒化疗药物与免疫疗法结合在一起使用,其理由在于化疗后导致的淋巴细胞减少会拮抗免疫治疗,并且化疗导致的细胞凋亡不是免疫原性,也不是免疫抑制性。然而,目前有研究表明,细胞毒性化疗可与针对肿瘤的免疫反应有协同机制。最近的研究还表明,某些常用语治疗肺癌患者的化疗药物,包括顺铂、紫杉醇、吉西他滨,均能增强患者对肿瘤的免疫反应。紫杉醇、顺铂可以使肿瘤细胞更容易被肿瘤特异性细胞毒性T-细胞杀伤,T细胞介导的增加肿瘤细胞的杀伤并没有导致T细胞向邻近的正常组织迁移的增加。吉西他滨在肿瘤微环境中能选择性地消耗某些免疫细胞,从而提高T细胞活性,增强T细胞对肿瘤的效应。

另外,化疗的一个缺陷是由于正常和恶性组织均暴露于药物,而正常组织所能耐受的毒性限制了化疗的剂量。抗体-药物偶联物可以将肿瘤抗原特异性抗体与药物共价连接,从而改善药物输送到肿瘤细胞的途径,并减少了对正常组织的毒性。目前经常使用的治疗策略包括抗体-蛋白质毒性偶联物、抗体-放射性核素偶联物、抗-小分子药物偶联物和抗体-酶偶联物。

目前关于肺癌抗体联合化疗的研究均为针对HER2表达情况做研究,结合其他肿瘤方面类似的经验,未来有必要针对非小细胞肺癌中HER2过度表达而采用相关抗体联合化疗的问题。

另一个重要的问题是免疫治疗的时机,免疫治疗是否和化疗结合?如何结合?在肿瘤发展得以逃逸免疫系统之前进行早期辅助化疗,免疫治疗的获益可能更多。尽管单纯的化疗会导致肺癌的预后较差,但化疗与免疫治疗联合可产生协同作用。目前需要进行详细的研究来确定合适的剂量与方案,以获得最大疗效和最小毒性。我们需要设计临床研究来可重复地评估免疫应答并研究其与预后的相关性。与化疗不同,免疫治疗时,免疫系统需要时间来激发对肿瘤的免疫应答,在评估抗肿瘤疗效前应将免疫应答考虑在内。

到目前为止,化疗对于早期完整手术后以及根治性放疗后肺癌的治疗有重要的地位。同时化疗药物具有重要的免疫调节作用,可以作为一种新的方法以提高T细胞的抗癌活性。在这个有成功经验和巨大潜力的免疫治疗时代,化疗仍是我们需要关注的方面。


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