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分子靶向药物与放疗的联合治疗

作者:精准医学网 阅读:1064次 时间:2017-03-21 10:04:01

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分子靶向药物是近年来恶性肿瘤治疗的一个重要突破,但分子靶向药物较长时间使用后存在耐药的缺点,因此在临床上还需要结合传统的放疗、化疗才能取得理想的疗效。分子靶向药物对细胞信号传导和调节通路以及它们之间复杂交互的调节会影响放射线对肿瘤细胞的杀伤效果,因此分子靶向药物和放射治疗联合是目前基础和临床研究中的主要课题之一。

1.分子靶向药物和放疗联合的增效作用

根据癌细胞分子信号传导系统的研究结果,放射治疗与目前主要的分子靶向作用的分子调节机制之间存在广泛的交互作用。一个主要的交互网络是生长因子信号传导通路与p53介导的细胞生长抑制和细胞凋亡信号路径。在癌细胞中,生长因子可以通过和其相应的受体结合激活RAS蛋白激酶货-磷酸肌醇酶途径,抑制BAD蛋白活性和BID蛋白活性,同时通过RAS蛋白激酶下游NF-Κb模块增强线粒体Bcl-2和Bcl-XL蛋白的活性,或通过XIAP蛋白抑制Caspase-3、Caspase-9的活性,最后抑制细胞凋亡。而放射线作用通过DNA断裂诱发RAD等传感器分子激活p53模块,抑制Bcl-2和Bcl-XL蛋白的活性而诱发细胞凋亡。

放射线作用的分子调节网络与主要分子靶向药物靶点调节网络之间的交互作用,意味着针对生长因子及其受体的分子靶向药物理论上具有增强癌细胞的放射敏感性的潜力。EGFR等生长因子及其受体高表达的恶性肿瘤对放疗耐受,这种情况下针对这些生长因子及其受体的分子靶向药物就可以提高其放疗敏感性。

另外,分子靶向药物还可以通过影响肿瘤血管来提高放射治疗的疗效。针对血管内皮生长因子及其受体的分子靶向药物如贝伐珠单抗等在一定时相内可以调节肿瘤内部血管网络的成熟度,降低肿瘤内部的组织间压力,进而改善乏氧状态,提高肿瘤的放射敏感性。其他分子靶向药物也可以通过改变VEGF或VEGFR上游调节因子的活性来改善肿瘤内部乏氧水平,进而提高放射敏感性。而且,放射治疗作用于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞可以上调VEGF及其上游调节基因的表达水平,促进肿瘤血管反应性增生,这是放疗后部分肿瘤复发转移的一个潜在机制,针对VEGF和VEGFR的分子靶向药物可以抑制和阻断这一过程,进而提高疗效。因此,由于分子靶向药物和放射治疗间作用机制的互补性,分子靶向治疗和放射治疗理论上具有联合增效的潜力。

2.分子靶向治疗和放疗的联合策略

由于分子靶向药物作用机制的特异性,其与放射治疗之间的联合方式必然在很大程度上决定两者的联合效果。根据现有的研究数据,在决定两者联合治疗方案时,应注意癌细胞分子调节网络的鲁棒性与多靶点联合,同时时间窗口与序贯、同步方式的选择也不容忽视。

由于癌细胞分子调控网络的鲁棒性,针对其某一分子结点的靶向药物的疗效往往较为有限,或者即使短时间有效,但在一段时间后很快会因为旁路调节的活性上调而发生耐药。已有临床前试验显示多靶点药物联合治疗的优势。ZD6474是一种针对表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂,也具有对血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂的活性。单用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体一段时间后常常出现药物抵抗,而序贯使用ZD6474可以逆转这种抗性。

索拉非尼(sorafenib)是一个多激酶抑制剂,当与放疗同时使用时,索拉非尼有放射防护作用。这种放射防护作用在小肠隐窝细胞存活测试中也被发现。索拉非尼与放疗联用的效果取决于细胞株种类,可能是放射增敏,也可能是放射保护。因此索拉非尼和放射联合应用的疗效需要进一步的研究来证实。

试验证明多靶点靶向治疗联合放疗对肿瘤的抑制作用优于单靶点靶向治疗联合放疗的疗效。因此在将靶向药物和放射治疗联合使用时,理想的模式是综合考虑癌细胞对靶向治疗药物和放射治疗的反应机制,采用多靶点药物的联合应用。

目前,已有多个临床前研究显示血管靶向药物与放射治疗联用效果的关键在于联合治疗的时间计划。这主要是由于实体瘤血管在血管靶向药物的作用下的动态变化导致其内部乏氧成分的多相性变化。血管靶向药物在使用初期可以调节肿瘤内部血管网络的成熟度,使乏氧状态有所改善,提高肿瘤的放射敏感性;随后肿瘤血管在药物的持续作用下进一步萎缩,使乏氧细胞比例上升,放射敏感性降低;放射治疗结束,由于残存的乏氧组织和放射线本身的作用导致残存肿瘤周围血管增生加速,促进残存肿瘤的复发。因此,理论上推测,血管靶向药物与放射治疗的联合应用必须注意联合应用的时间窗口,但是这个增效窗口与肿瘤个体差异、抗血管生成药物剂量、放射治疗的分割方式等多种因素有关,还需要更多的临床前研究和临床对照试验来确定其细节。

分子靶向治疗在肿瘤治疗中有良好的前景,将成为未来几年的一个热点。当然,靶向治疗联合放疗也面临巨大挑战。靶向治疗联合放疗的疗效究竟是什么?放疗增加的疗效是真正的放疗增敏,还是协同、相加或次相加作用,还是放射保护作用?靶向治疗联合放疗内在的机制是什么?联合治疗的次序和最佳剂量是多少?这些问题尚未有确切、科学的答案来解释。同时,还需要更多的临床研究来证实联合治疗的地位,这一切,都需要时间,相信不会太久。


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