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不再是“会呼吸的痛”:从肺癌角度透视PD-1的“三生三世

作者:臻和科技 阅读:84次 时间:2017-09-30 17:56:11

在前不久闭幕的美国临床肿瘤年会(ASCO)上,有不少基于PD-1联合其它免疫检查点抗体针对PD-1耐药的患者的临床探索。不难看出,PD-1抗癌抗体药物临床试验是近两年来在ASCO最受关注和热捧的研究。


迄今为止,FDA已经批准上市的PD-1/PD-L1抗体药物已达5个,而新的研究还在不断涌现。2014年,FDA批准Keytruda作为首例PD-1抑制剂用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤;今年5月,FDA再次批准Keytruda用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤,即首款不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。自此,PD-1再次刷屏,成为肿瘤界举世瞩目的焦点。


今天,我们就来聊一聊这个厉害的PD-1抗体与肺癌之间的“三世情缘”。


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肺癌,最常见的肺原发性恶性肿瘤,占肿瘤之首。近50多年来,世界各国特别是工业发达国家,肺癌的发病率和死亡率均迅速上升。医生们由最开始的束手无策,经历了采用药物结合化疗、放疗的手段,最终发展到如今的各种综合疗法。然而,耐药性的出现让本身副作用很大的放化疗也遭遇了前所未有的瓶颈。


随着靶向药物和免疫相关药物的兴起和发展,肺癌患者再一次看到了曙光。FDA2015年首次批准PD-1抗体药物Opdivo用于治疗肺癌。如今,更多针对肺癌的研究正在加快进行中。


试验证明,PD-1抑制剂对于医学上的难题——晚期非小细胞肺癌患者的临床控制率、总体存活率上有明显优势,患者的中位生存期和客观缓解率也都逐渐提高,毒副作用也越来越轻微。那么,PD-1抑制剂是怎么和肿瘤细胞战斗的呢?


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PD-1(programmed death 1)全称程序性死亡分子1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义;其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。


PD-L1(programmed cell death-Ligand 1)全称程序性死亡分子-配体1,是大小为40kDa的跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生。而PD-1与PD-L1结合,可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生[2]。


对照下图,小编用一个生动的比喻来解释PD-1/PD-L1抗体药物的作用机理:



正常状况下的人体“大系统”中,人体“保卫战士”T细胞可以击败“入侵者”肿瘤细胞,从而维持“大系统”的生态平衡,保持健康活力。但是,人体生病的情况下,狡猾的“入侵者”通过使用“自带工具”PD-L1溜门撬锁,打破这一层“大系统”防线,让“保卫战士”们束手无策,甚至是全线崩溃。这个“自带工具”能够蒙蔽“保卫战士”的“眼睛”PD-1分子,通过与其结合的方式,阻止了“保卫战士”队伍规模的扩大,然后这些“入侵者”们就在“大系统”中胡作非为,把这块地方占为己有。


PD-1/ PD-L1抑制剂,就可以阻断“自带工具”蒙蔽“眼睛”的过程,通过与PD-1或PD-L1特异性结合,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,恢复“保卫战士”的功能,从而使“保卫战士”战胜“入侵者”。


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在2017 ASCO大会中,PD-1再次成为当前肿瘤领域的热门话题,尽管它被定义为“广谱药物”,却因针对所有肿瘤效果不一而备受争议,但值得肯定的是,PD-1在肺癌领域的应答效果是毋庸置疑的,尤其是在非小细胞肺癌领域作用显著。


另一方面,PD-1抗体给肺癌晚期患者以希望,使他们有药可用。但目前针对大部分实体瘤,单药使用PD-1的总体有效率只有20%左右,针对提高其治疗效率的问题,后续又出现了一系列PD-1和其他药物联合使用的研究报道,也就有了越来越多的治疗方案和与PD-1一起作用的药物组合。 


臻和家族的成员“派蒂万”,使用肿瘤组织为样本,基于免疫组织化学(IHC)技术进行PD-1/PD-L1及错配修复四项(MMR)蛋白表达水平的检测,从而根据已知临床依据预判PD-1/PD-L抑制剂的有效性,为患者提供相应的用药相关信息。更令人欣慰的是,派蒂万“身怀绝技”,全面纳入FDA、NCCN及重要临床试验证据,兼顾PD-1/PD-L1及错配四项蛋白表达提供全面用药信息;以FDA批准的SP142抗体进行检测,检测专业并符合亚洲人基因表达状况;适应各种实体肿瘤!


事实上,对于PD-1而言,无论是单打独斗还是联合抗敌,其实并没有绝对的优劣之分。在这个医疗信息大爆炸的时代,百家争鸣的繁荣让我们受益匪浅,也让我们难以抉择,这不仅是医生在临床的困惑,也会是我们每一个身处在生活中所要面临的问题:如何去粗取精、扬长避短,将PD-1的作用发挥到最大,让广大的患者受益,为百姓带来福祉,这才是我们科研人员一直努力的方向。


参考文献

[1]测序中国,面对复杂多变的癌症基因检测市场,临床肿瘤学家该何去何从? 

[2]生物谷,科普扫盲PD-1,PD-L1和肿瘤免疫治疗


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